Прошло два года после того Командир Шепард победил вторгшихся Пожинателей, помешанных на разрушении органической жизни, как появились новые таинственные недруги. На просторах известного космоса, нечто в полной тишине насильно похищает целые человеческие колонии. Нынешний Шепард вынужден работать с Церберус, жестокой организацией, посвятившей себя выживанию людей любой ценой, остановившей самую ужасную опасность, которая когда-либо угрожала человечеству.

Взявшись за эту опасную миссию, Шепард должен собрать самую элитную галактическую компанию и построить самый мощный корабль. Но скептики скажут, что все это подобно самоубийству. Командир Шепард намерен доказать, что они ошибаются.